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《Chest》發(fā)布妥布霉素吸入溶液治療伴銅綠假單胞細(xì)菌支擴(kuò)癥試驗結(jié)果，全球最大樣本量，中國學(xué)者集體合作成果
發(fā)布時間：
2022-10-19
近期，由國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、廣州呼吸健康研究院關(guān)偉杰研究員等全國學(xué)者共同組織牽頭的妥布霉素吸入溶液治療伴銅綠假單胞細(xì)菌（PA）感染的支氣管擴(kuò)張癥（簡稱“支擴(kuò)癥”）III期臨床研究試驗結(jié)果在國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Chest》（美國胸科醫(yī)師學(xué)會的官方刊物）發(fā)表。該研究為目前支擴(kuò)癥全球最大樣本量(357例）的全國33家中心協(xié)同合作的臨床研究，率先針對霧化吸入抗生素治療支擴(kuò)的臨床試驗采用了雙研究終點(diǎn)（細(xì)菌負(fù)荷+生活質(zhì)量）。結(jié)果顯示：對伴PA感染的支擴(kuò)癥患者，妥布霉素霧化吸入治療可顯著降低痰液PA負(fù)荷，減少24小時痰量，降低痰膿性評分，并顯著改善患者的生活質(zhì)量。
01
研究背景
支擴(kuò)癥是一種不可完全逆轉(zhuǎn)的慢性氣道炎癥性疾病。近年來，全球報道的支擴(kuò)發(fā)病率和患病率逐漸升高。根據(jù)2021年《中國成人支氣管擴(kuò)張癥診斷與治療專家共識》中流行病學(xué)的闡述，截至2013年英國人群的支擴(kuò)發(fā)病率增長至31.1/10萬人，患病率增長至525.8/10萬人；西班牙人群2012年支擴(kuò)發(fā)病率約為48.1/10萬人；美國成人支擴(kuò)患病率約139/10萬人。于2013年的一項流行病學(xué)電話調(diào)查研究結(jié)果顯示，我國支擴(kuò)患病率達(dá)1.2%，且男性患病率（1.5%）高于女性（1.1%），提示支擴(kuò)在我國屬于常見病，遠(yuǎn)高于國外流行病學(xué)水平。
PA是成人支擴(kuò)患者感染最主要的病原菌之一，伴有PA定植/感染支擴(kuò)患者的死亡率相對于沒有PA定植/感染的患者高出了3倍，急性加重風(fēng)險和住院風(fēng)險也明顯更高，給患者及醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。有效清除PA定植是減緩支擴(kuò)癥進(jìn)展的關(guān)鍵。靜脈或口服抗生素因易產(chǎn)生耐藥性和全身毒性，不適合長期使用；霧化吸入抗生素可以顯著增加藥物在氣道的有效濃度，減少全身暴露，并將細(xì)菌耐藥概率降至最低，是目前國外治療支擴(kuò)癥的有效新選擇。因此，《歐洲呼吸學(xué)會成人支氣管擴(kuò)張癥管理指南》和《英國胸科醫(yī)師協(xié)會成人支氣管擴(kuò)張癥指南》均推薦：慢性PA感染或定植的支擴(kuò)癥患者，可使用吸入抗生素治療3個月以促進(jìn)PA的清除。我國最新版本的專家共識也推薦對PA感染或定值的患者，給予霧化吸入抗生素進(jìn)行長期治療。
目前，吸入抗生素治療在我國仍處于空白狀態(tài)。在國際上，妥布霉素吸入溶液雖已上市，但僅用于治療囊性纖維化（西方國家常見的常染色體隱性遺傳病，在亞洲人種中罕見發(fā)病；肺部臨床表現(xiàn)與支擴(kuò)高度相似）患者的肺部感染。囊性纖維化與支擴(kuò)患者均會因肺部定植PA而導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生感染。妥布霉素吸入溶液針對囊性纖維化和支擴(kuò)的治療機(jī)制相同，且給藥途徑和用法用量亦相同。因此，本項III期研究旨在探究妥布霉素吸入溶液（簡稱TIS）治療伴PA感染的支擴(kuò)癥在中國人群中的有效性及安全性。
02
研究方法和結(jié)果
本臨床試驗共納入了357例伴有PA感染的支擴(kuò)癥患者，隨機(jī)分配至妥布霉素組（167例）和安慰劑組（172例）。兩組均接受基礎(chǔ)治療，包括：1）祛痰藥（氨溴索30mg，每天三次；不耐受氨溴索者改用N-乙酰半胱氨酸0.6g，每天兩次）；2）胸部物理排痰每天一次，每次5分鐘。在此基礎(chǔ)上，安慰劑組給予生理鹽水5ml，每日2次霧化吸入；妥布霉素組給予TIS 300 mg/5ml，每日2次霧化吸入。兩組均采用用藥28天-停藥28天，共兩個周期的治療，總研究周期為16周。主要研究終點(diǎn)為接受治療后第29天痰液PA的負(fù)荷和支氣管擴(kuò)張生活質(zhì)量呼吸癥狀維度評分（QOL-B-RSS評分）較基線的改變量。
結(jié)果顯示：雙主要療效終點(diǎn)指標(biāo)，妥布霉素組均顯示出優(yōu)效性。與安慰劑組相比，妥布霉素組患者在治療后第29天痰液PA的負(fù)荷較基線顯著降低（均值：2.50 vs. 0.76 Log10CFU/g, P<0.001），QOL-B-RSS評分較基線的改變量顯著提高（均值：8.48 vs. 0.56, P<0.001）。妥布霉素組不良事件發(fā)生率（81.6%）與安慰劑組（81.5%）相當(dāng)，妥布霉素組發(fā)生呼吸困難和呼吸急促的不良事件很少（分別僅2.2%和1.1%），表明妥布霉素吸入溶液誘發(fā)氣道痙攣的概率極低。因此，妥布霉素吸入溶液可有效降低支擴(kuò)患者氣道內(nèi)的PA負(fù)荷、提高PA清除率，顯著改善支擴(kuò)患者的生活質(zhì)量，安全性和耐受性良好。
03
研究的創(chuàng)新性及臨床意義
1、將改變中國支擴(kuò)患者無霧化抗生素可用的現(xiàn)狀：妥布霉素吸入溶液是中國首個用于治療支擴(kuò)癥的霧化吸入抗生素，是專為中國患者研發(fā)的改良型新藥。填補(bǔ)了伴PA感染的中國支擴(kuò)癥患者吸入治療的空白。
2、雙終點(diǎn)設(shè)置使得試驗結(jié)果更反映給患者帶來的臨床獲益：與其他吸入抗生素治療支擴(kuò)的臨床研究不同的是，本研究首次整合了細(xì)菌負(fù)荷下降以及生活質(zhì)量改善作為主要研究終點(diǎn)。QOL-B-RSS評分可較好體現(xiàn)妥布霉素吸入溶液給藥后支擴(kuò)癥患者主要呼吸癥狀（如咳嗽頻率、痰液量和化膿）的改善，但既往試驗中生活質(zhì)量評價從未被列為主要研究終點(diǎn)。本研究首創(chuàng)取得了細(xì)菌負(fù)荷下降以及生活質(zhì)量改善的共同目標(biāo)，試驗結(jié)果可信度高，妥布霉素吸入治療可真正使得患者獲益。
3、將為臨床抗菌治療提供新選擇：妥布霉素III期試驗的雙陽性結(jié)果，也為其他類型伴PA感染的肺炎（如伴銅綠假單胞菌感染的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎）的治療提供了新的思路。
文章作者信息：
第一作者：關(guān)偉杰（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、徐金富（上海肺科醫(yī)院）、羅紅（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）、徐興祥（蘇北人民醫(yī)院）、宋元林（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、馬萬里（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）
其他作者：梁宗安（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、劉學(xué)東（青島市市立醫(yī)院）、張國俊（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、張曉菊（河南省人民醫(yī)院）、李榮凱（新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院）、朱述陽（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院）、張祎捷（河南大學(xué)淮河醫(yī)院）、蔡興俊（海南省人民醫(yī)院）、魏立平（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院）、田東波（清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院）、趙卉（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、陳平雁（南方醫(yī)科大學(xué)）、瞿介明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）
為了支擴(kuò)患者的健康和明天，衷心感謝支持研究的各個單位以及所有研究受試者。
轉(zhuǎn)自：南山呼吸
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