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阿法替尼對腦脊液非常見突變的臨床探索
發(fā)布時間：
2019-08-06
由南開大學(xué)附屬環(huán)湖醫(yī)院(天津) 姜镕主任、馬春華主任醫(yī)師與珠海圣美生物診斷技術(shù)有限公司及珠海麗珠基因檢測科技有限公司合作開展的“探索腦脊液液態(tài)活檢技術(shù)對肺癌腦轉(zhuǎn)移的用藥指導(dǎo)意義”系列研究成果不斷。近日，一篇關(guān)于在腦脊液中檢出非常見的EGFR突變（G719A）后，采用阿法替尼并取得良好療效的案例報道發(fā)表在腫瘤學(xué)專業(yè)SCI雜志《frontiers in oncology》(IF=4.137) 。圣美生物與麗珠基因是國內(nèi)最早開啟腦脊液液體活檢服務(wù)的公司之一，其腦脊液液態(tài)活檢的系列研究也亮相2019年美國ASCO（干貨 | 腦脊液ctDNA CTC NGS初步結(jié)果亮相ASCO，對臨床決策具有重要意義）。高質(zhì)量的臨床證據(jù)證明了腦脊液液態(tài)活檢在肺癌精準(zhǔn)診療中能發(fā)揮重要作用。
患者案例
2016年5月：患者男，32歲，確診肺腺癌。血液NGS：EGFR G719A（0.12%），C797S（0.04%）。多西他賽聯(lián)合順鉑化療。
2017年2月：復(fù)查胸部CT提示肺部病灶較前進(jìn)展，吉西他濱聯(lián)合卡鉑化療。
2017年4月：復(fù)查胸部CT提示肺部病灶較前進(jìn)展，培美曲塞化療。
2017年6月：頭暈伴惡心、嘔吐，頭MRI強(qiáng)化提示延髓、腦橋、中腦腹側(cè)及背側(cè)線樣異常高信號影，考慮腦膜轉(zhuǎn)移，血液標(biāo)本基因突變檢測（ddPCR法），未見EGFR敏感突變，行全腦放療。
2018年4月：全身進(jìn)展，貝伐珠單抗、司莫司汀治療，患者頭痛伴惡心癥狀緩解不明顯?；颊咭话闱闆r很差，預(yù)估生存期＜1月，KPS評分10~20，病危，“肺癌腦膜轉(zhuǎn)移”收住院。查體：生命體征尚平穩(wěn)，神志清楚，精神差，雙眼無光感，雙瞳孔等大等圓，伸舌居中，頸軟無抵抗，雙肺呼吸音粗，未及明顯干濕性啰音。四肢肌力Ⅳ級，肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性。頭CT提示幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張，腦溝、腦池增寬。腦脊液壓力為20cm水柱。
2018年5月：基因檢測，腦脊液，EGFR G719A（55%），外周血陰性。腦脊液CEA 9470ng/ml。
2018年6月：阿法替尼 30mg gd治療。頭痛明顯好轉(zhuǎn)，KPS評分60分，腦脊液CEA 2111ng/ml，出院。
2018年8月：基因檢測，腦脊液，EGFR G719A（22%），外周血陰性。
2019年3月：隨訪，精神好，KPS評分在60~70分之間。
截止該案例文章正式發(fā)表時（2019年7月24日），該患者依然存活。
專家點(diǎn)評：在2018年5月評估該患者生存期為1~2月，在肺癌接受多線治療后出現(xiàn)腦部轉(zhuǎn)移的情況下，腰穿采腦脊液，靜脈采外周血，同時進(jìn)行基因檢測。在腦脊液當(dāng)中檢出EGFR G719A突變豐度高達(dá)55%，而在血液中未有檢出?？紤]到美國FDA批準(zhǔn)阿法替尼適用于攜帶EGFR非耐藥非常見突變（S768I，L861Q和G719X）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療，醫(yī)生推薦該患者服用阿法替尼，并獲得了良好的臨床效果，CEA的水平也同步下降。該案例說明腦脊液相比外周血，更適合用于指導(dǎo)腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者的臨床用藥及病情評估。精準(zhǔn)醫(yī)療的理念下，臨床需要更精準(zhǔn)的檢測，實(shí)現(xiàn)對患者的精準(zhǔn)治療。
關(guān)于肺癌腦轉(zhuǎn)移
在NSCLC初診患者中，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率在10%左右，患者疾病進(jìn)程中約25-40%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，自然平均生存時間僅1-2個月。近年來隨著二、三代TKI類藥物的應(yīng)用，給腦轉(zhuǎn)移患者帶來一線曙光。腦轉(zhuǎn)移腫瘤藥物治療的有效性取決于腫瘤本身對藥物的敏感程度。因此，獲得轉(zhuǎn)移灶的突變圖譜，指導(dǎo)靶向用藥就顯得尤為關(guān)鍵。
關(guān)于腦脊液檢測
腦脊液是存在于腦室及蛛網(wǎng)膜下腔的一種無色透明的液體，可直接反映出腦轉(zhuǎn)移分子突變譜。早在2015年，Nature Communication已發(fā)表研究，腦脊液較外周血更能準(zhǔn)確反映肺癌腦轉(zhuǎn)移病灶的分子特征。即使在外周血檢測陰性的情況下，在腦脊液中有效檢出驅(qū)動突變，且腦脊液反映的突變豐度與疾病的進(jìn)展緊密吻合。
2018年，肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診療專家共識指出：腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液突變基因譜不同于原發(fā)腫瘤和血液ctDNA，腦脊液可檢測出突變基因，有條件者建議腦脊液的NGS檢測。
2019年，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移診治上海專家共識提出：基因檢測標(biāo)本來源首選腫瘤組織（手術(shù)切除或穿刺活檢），當(dāng)組織標(biāo)本獲取困難時，也可用血液、胸腹腔積液及腦脊液等標(biāo)本進(jìn)行檢測。
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