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濃縮一款肩負(fù)突破重任的新藥研發(fā)上市過程，總有一種于無聲處聽驚雷的興奮感。

 

2014年的時(shí)候，中國工程院院士鐘南山立項(xiàng)提出妥布霉素吸入溶液臨床研究的課題。之所以啟動(dòng)這個(gè)課題，是因?yàn)槊鎸?duì)中國支氣管擴(kuò)張癥逐漸高發(fā)的趨勢，國內(nèi)缺乏臨床指引和相關(guān)適應(yīng)證的抗菌藥物。

中國呼吸病學(xué)界“天花板”如此看重妥布霉素，足見這個(gè)常用抗生素并不那么普通，或許只是“打開方式”的問題。

 

實(shí)際上，這次立項(xiàng)要完成的是一個(gè)開創(chuàng)歷史的突破。

 

因此，妥布霉素吸入溶液的科研攻關(guān)也被列入了國家“重大新藥創(chuàng)制”的專項(xiàng)支持目錄，并由國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、廣州呼吸研究院關(guān)偉杰教授等多位頂級(jí)學(xué)者牽頭完成。

 

2022年10月11日，在立項(xiàng)8年后，妥布霉素吸入溶液終于獲批上市，并且有了屬于它的商品名——健可妥®。

 

 

而對(duì)于健可妥®的幕后締造者，上市公司健康元（600380.SH）毫無疑問又將進(jìn)入一波商業(yè)成果的收獲期。

 

但更為重要的意義在于，通過產(chǎn)學(xué)研投共振的良性體系，層層疊疊布局吸入制劑領(lǐng)域且不斷瓜熟蒂落的健康元，在努力解決老百姓用藥可及性的同時(shí)，開始向更多世界級(jí)高峰沖刺。

 

壹| 突破

上市的意義

 

“我國支擴(kuò)（支氣管擴(kuò)張癥）患病率達(dá)1.2%”，這是國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)和媒體經(jīng)常會(huì)引用的一個(gè)數(shù)據(jù)。實(shí)際上，截至目前國內(nèi)并沒有開展大規(guī)模支擴(kuò)的流行病學(xué)調(diào)查。

 

這個(gè)1.2%的患病率數(shù)據(jù)，僅是2013年時(shí)一項(xiàng)在7省市城區(qū)內(nèi)40歲以上居民的電話調(diào)查結(jié)果：在10811位受訪者中曾被診斷為支擴(kuò)的患者有135例。

 

樣本數(shù)量和樣本分布，顯然都不足以反映統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的結(jié)果，但以此推測的話，倒并不難得到國內(nèi)支擴(kuò)實(shí)際患病率應(yīng)該要高于1.2%的結(jié)論。

 

無論如何，14億人口的龐大基數(shù)，哪怕1.2%的比例也有近1700萬的患者。更何況，來自國外的流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，支擴(kuò)的發(fā)病率和患病率一直呈現(xiàn)不斷升高的態(tài)勢。

 

 

支擴(kuò)癥雖然在慢性呼吸系統(tǒng)疾病中屬于常見病，然而臨床上主要關(guān)注針對(duì)急性加重的處理，對(duì)穩(wěn)定期支擴(kuò)缺乏有效的管理，所以很容易復(fù)發(fā)。

 

于醫(yī)生的角度看，國內(nèi)支擴(kuò)癥臨床指南很多都是借鑒國外指南或者共識(shí)的。一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題就在于國內(nèi)沒有太多可及性藥物供給醫(yī)生臨床治療使用。

 

最近15年，國外一共發(fā)布了9個(gè)指南/共識(shí)，國內(nèi)則在2012年時(shí)發(fā)布過第一版《中國成年人支氣管擴(kuò)張癥診斷和治療專家共識(shí)》，這對(duì)支擴(kuò)的規(guī)范診治起到了極大的推動(dòng)作用。

 

為了積累更多臨床研究數(shù)據(jù)，解決指引缺乏、用藥可及性等等問題，這才有了鐘南山院士推動(dòng)妥布霉素吸入溶液的立項(xiàng)研究，有了瞿介明主委（上海瑞金醫(yī)院院長）牽頭建立中國支氣管擴(kuò)張聯(lián)盟的行動(dòng)。

 

所以，如健可妥®的研發(fā)過程，可以說是整個(gè)醫(yī)學(xué)界對(duì)支擴(kuò)疾病系統(tǒng)性認(rèn)知和探求解決方案過程中的一個(gè)部分。

 

2021年4月，依托中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組，集結(jié)數(shù)十位專家編寫而成的新一版的《中國成人支氣管擴(kuò)張癥診斷與治療專家共識(shí)》正式發(fā)布。

 

新版共識(shí)里，將支擴(kuò)分為急性期和穩(wěn)定期兩種形式，并對(duì)每一個(gè)不同時(shí)期的患者，以及他們是否有細(xì)菌在呼吸道定植做不同歸類。

 

這些歸類可以讓臨床醫(yī)生更好地進(jìn)行藥物的選擇。而在穩(wěn)定期的支擴(kuò)患者的臨床治療上，專家共識(shí)很明確的一點(diǎn)就是鼓勵(lì)長期使用吸入抗生素。

 

 

回到健可妥®的誕生上，從課題立項(xiàng)的那一天起它就被賦予了更大期望，這并非僅是鐘南山院士等大咖“加持”的結(jié)果。

 

過去支擴(kuò)臨床治療中長期使用口服或是注射給藥的方式，副作用大且還容易產(chǎn)生耐藥性。因此健可妥®是針對(duì)這些問題權(quán)衡之下的研究選擇之一。

 

事實(shí)上，此前一些關(guān)于支擴(kuò)的臨床研究大多以失敗告終。健可妥®研發(fā)之初，健康元也是面臨諸多的不確定性，好在8年堅(jiān)持終得正果。

 

成功獲批，健可妥®實(shí)現(xiàn)了中國在呼吸系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的一項(xiàng)重要突破，填補(bǔ)了中國支擴(kuò)患者吸入治療的空白，為穩(wěn)定期病患的臨床治療規(guī)范管理提供了可及性工具。

 

回溯健可妥®的研發(fā)試驗(yàn)過程卻是動(dòng)用了非常多的學(xué)研資源。

 

正是鐘南山院士作為學(xué)術(shù)帶頭人，妥布霉素吸入溶液才得以能動(dòng)員組織了40多家臨床中心，最后完成32家的入組，篩選594例，錄取357例。

 

歷經(jīng)四年多的臨床試驗(yàn)中，鐘院士親自主持了全球首創(chuàng)的雙臨床療效研究試驗(yàn)，并得到了雙陽性的顯著療效特性結(jié)論，為健可妥®能注冊(cè)上市獲取到了可靠的數(shù)據(jù)支持。

 

貳| 改變

進(jìn)化給藥方式

 

之所以健可妥®是填補(bǔ)空白式的新藥，最關(guān)鍵的一個(gè)點(diǎn)就是改變了支擴(kuò)癥的給藥方式。

 

支擴(kuò)癥患者中，大多會(huì)感染一種叫銅綠假單細(xì)胞菌的條件致病菌。面對(duì)支擴(kuò)患者，醫(yī)生都很清楚，解決掉這種喜歡定植在呼吸道的細(xì)菌，是治療的關(guān)鍵一環(huán)。

 

然而，人類與致病細(xì)菌的斗爭史卻又是一個(gè)宏大而冗長的故事。

 

在臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，由于長期應(yīng)用抗生素，雖然大多數(shù)的敏感菌株不斷被消滅，但同時(shí)耐藥菌株卻能大量繁殖，使得藥物作用力明顯降低。

 

針對(duì)廣泛存在于自然界中，人類很容易接觸和感染到的銅綠假單細(xì)胞菌，也不是沒有抗生素藥物，只是因?yàn)槟退幮缘膯栴}，造成了長久以來用藥可及性成為難題之一。

 

不僅是支擴(kuò)癥。由于銅綠假單細(xì)胞菌是醫(yī)院環(huán)境中最主要感染的病原菌種，患有代謝性疾病、血液病、惡性腫瘤的患者，以及術(shù)后或某些治療后的患者也非常容易感染，從而造成醫(yī)療系統(tǒng)和患者的成本增加。

 

所以首先是要找出臨床耐藥性較低的抗生素，并加以改進(jìn)，使之在用藥過程中盡可能降低細(xì)菌耐藥反應(yīng)產(chǎn)生。

 

鐘南山院士提出妥布霉素吸入溶液的臨床研究，正是考慮到妥布霉素耐藥性較小的特點(diǎn)，同時(shí)吸入溶液也意味著給藥方式上有所不同。

 

不要小看給藥方式的改變。通過局部給藥會(huì)比傳統(tǒng)的靜脈注射給藥濃度提升百余倍，如此既能做到治療細(xì)菌感染，又會(huì)減少耐藥菌的產(chǎn)生。

 

“我們對(duì)新型抗菌藥物的使用走過一段彎路。早在四十年前，國內(nèi)很多醫(yī)生就嘗試用抗菌藥物進(jìn)行支擴(kuò)癥的治療，但都是以靜脈注射為主的給藥方式，這是不合理的。”

 

深圳呼吸疾病研究所所長陳榮昌教授認(rèn)為，吸入制劑是治療呼吸系統(tǒng)疾病首選給藥的途徑。

 

這也是業(yè)界的一種共識(shí)，但過去吸入制劑裝置真正帶入肺部的藥物比例較低，成為一大用藥障礙。也因此，吸入制劑沒少遭質(zhì)疑。

 

既然是突破性的吸入抗生素，健可妥®必定要做出有效的改變。

 

一方面是藥物研發(fā)上，將妥布霉素的顆粒度調(diào)理到更適用于吸入氣道；另一方面則是改進(jìn)吸入裝置，特別研發(fā)震蕩摩塞孔的新型霧化器，使妥布霉素在肺內(nèi)的沉積量明顯提高。

 

健康元首席科學(xué)家金方博士所言健可妥®在這兩個(gè)方面的改變，聽上去簡單，但要做到不引起氣道刺激、不引起明顯的副作用反應(yīng)，還要把藥物真正帶到肺部，實(shí)際是很難的一件事。

 

健康元首席科學(xué)家金方博士

 

吸入制劑其實(shí)屬于技術(shù)含量很高的復(fù)雜制劑，國際市場上，阿斯利康、葛蘭素史克、勃林格殷格翰等跨國藥企長期技術(shù)壟斷。

 

“過去慢性氣道疾病，比如支氣管擴(kuò)張、慢阻肺、哮喘等，首選給藥途徑就是經(jīng)氣道內(nèi)吸入，但這些藥物基本只能依賴于進(jìn)口，現(xiàn)在我們很自豪于給藥技術(shù)途徑實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化，能以更親民的價(jià)格造福更多患者。”

 

與所有臨床醫(yī)生一樣，陳榮昌教授非常樂見在對(duì)抗病毒、對(duì)抗感染真菌上，能不斷有新武器出現(xiàn)，有效且成本更低地救助患者。

 

對(duì)于健可妥®的誕生，陳榮昌教授也給出來極高的評(píng)價(jià)：這是十年以來我們?cè)谥U(kuò)癥局部治療上取得的一個(gè)很重要的進(jìn)展。

 

未來健可妥®進(jìn)入醫(yī)保，覆蓋更多患者人群，金方博士認(rèn)為大有希望，因?yàn)閺膰鴥?nèi)支擴(kuò)的誘導(dǎo)因素看，大部分患者是生活質(zhì)量較低的人群。

 

在“缺藥”的情況下，健可妥®讓醫(yī)生、患者和支付方，都看到了希望已經(jīng)開始兌現(xiàn)。

 

叁| 龍頭

濃縮突破的價(jià)值

 

每一種新藥的誕生、每一種新療法的開創(chuàng)，都是我們對(duì)于疾病認(rèn)知的一個(gè)過程。這個(gè)過程，又將激勵(lì)整個(gè)中國創(chuàng)新藥行業(yè)和企業(yè)，奮馬揚(yáng)鞭。

 

健可妥®的價(jià)值兌現(xiàn)，還有一層就是要取得商業(yè)成功和資本市場的認(rèn)同。畢竟健康元是一家上市公司，還關(guān)乎著10萬投資者的投資利益。

 

相比吸入疫苗給康希諾帶來股價(jià)飆漲，吸入抗生素雖然沒能給健康元股價(jià)來上一針“腎上腺素”，但這并不意味著健可妥®不會(huì)在資本市場釋放價(jià)值。

 

畢竟對(duì)于絕大部分疾病種類和藥物研發(fā)，一般投資者甚至機(jī)構(gòu)投資者不太可能有相對(duì)專業(yè)的分析，從而做出投資決策。但通過一些信息和邏輯推導(dǎo)，投資者仍然能夠去發(fā)現(xiàn)一些其中的真正價(jià)值。

 

回到健可妥®背后的健康元，這家老牌上市公司對(duì)市場趨勢總有著敏銳的判斷，總能做出前瞻性布局，以留給其在關(guān)鍵階段上做出調(diào)整的余地，從而增長的可持續(xù)。

 

實(shí)際上，健可妥®對(duì)于健康元而言是一個(gè)標(biāo)志性的創(chuàng)新藥物，其重要意義就是夯實(shí)公司在國內(nèi)高端吸入制劑市場的領(lǐng)先優(yōu)勢。

 

十余年前，健康元董事長朱保國便做出重點(diǎn)布局吸入制劑賽道的決定，尤其是在2014年引入金方博士團(tuán)隊(duì)后，健康元在國內(nèi)高端吸入制劑領(lǐng)域的優(yōu)勢加速提升。

 

截至目前，健康元已經(jīng)有7個(gè)品種、11個(gè)品規(guī)的吸入制劑上市，同時(shí)還有30余個(gè)產(chǎn)品在研。如此豐富的管線產(chǎn)品布局，也是“國產(chǎn)吸入制劑賽道領(lǐng)航者”的底氣所在。

 

“國產(chǎn)吸入制劑賽道領(lǐng)航者”加速商業(yè)化兌現(xiàn)

 

單就國內(nèi)市場而言，呼吸系統(tǒng)疾病是僅次于心血管疾病和腫瘤的第三大慢性病死因，一直以來這一領(lǐng)域用藥幾乎是被跨國藥企牢牢把控。

 

僅阿斯利康的布地奈德混懸液，在2018年時(shí)就創(chuàng)造了72億元人民幣的收入，成為名副其實(shí)的超級(jí)大單品。

 

根據(jù)PDB數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，2020年時(shí)阿斯利康的吸入布地奈德混懸液在國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額占比高達(dá)95.19%。

 

然而，隨著健康元、正大天晴等國內(nèi)藥企在這一大單品上的競爭參與，“國產(chǎn)替代”成為行情發(fā)展的主線。

 

去年6月，第五批國采納入三個(gè)阻塞性氣管疾病用藥，健康元的吸入用布地奈德混懸液以及吸入用異丙托溴銨溶液、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液全部中標(biāo)。

 

國采中標(biāo)，效果立竿見影。健康元吸入用布地奈德混懸液2021年在重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端增速高達(dá)13066%，今年一季度增速達(dá)2420%。

 

2019年布地奈德混懸液的國內(nèi)終端銷售規(guī)模為80億元，而此后只有健康元等四家企業(yè)的這一單品被納入集采，因此健康元的布地奈德混懸液還處在放量的階段。

 

從上市公司財(cái)報(bào)看，2021年在健康元全年?duì)I收結(jié)構(gòu)中，吸入制劑貢獻(xiàn)了5.77億元，同比放大658%，這被券商研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為是健康元加速呼吸制劑商業(yè)化兌現(xiàn)的信號(hào)。

 

今年，就在吸入布霉素吸入溶液獲批的同一天，健康元還有一款用于治療濃稠黏液分泌物過多的呼吸道疾病新藥——吸入用乙酰半胱氨酸溶液獲批上市。

 

這又是一個(gè)國內(nèi)終端銷售金額超過20億元人民幣（IQVIA2021年數(shù)據(jù)23.53億元）的市場。在跨國藥企依舊環(huán)伺市場之時(shí)，健康元又撬開了一塊國產(chǎn)替代的陣地。

 

至此，集齊了左沙丁胺醇吸入溶液、布地奈德吸入混懸液、妥布霉素吸入溶液和乙酰半胱氨酸溶液的健康元，已經(jīng)全面覆蓋了六類主要的哮喘和慢阻肺病治療藥物。

 

從健康元呼吸系統(tǒng)疾病用藥的在研管線看，未來幾年仍將有不少新品將陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)中后期，產(chǎn)品梯隊(duì)構(gòu)成還在不斷增厚突圍市場的攻勢。

 

釋放“國產(chǎn)吸入制劑賽道領(lǐng)航者”的價(jià)值紅利，健康元才剛剛開始。